С вами снова #hso_knowledge, сегодня поговорим про трижды негативный рак молочной железы и первую линию ПХТ при нем.
#hso_breastcancer
Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет около 10-15% диагностированных злокачественных новообразований молочной железы и характеризуется отсутствием рецепторов к эстрогенам и прогестерону и отсутствием экспрессии HER2. В сравнении с гормонпозитивным, он протекает агрессивнее и имеет худший прогноз, а пациентки, страдающие им, в среднем моложе. Важно, что ТНРМЖ имеет сильную корреляцию со статусом мутации BRCA1/2, и до 20% пациенток с ТНРМЖ являются носительницами мутации. Гайдлайны предполагают скрининг BRCA-мутации у пациенток с установленным диагнозом ТНРМЖ в возрасте 60 лет и меньше.
На момент диагноза опухоль, как правило, классифицируется как T2 или T3, часто наблюдается лимфососудистая инвазия и метастазы в лимфатические узлы. Характер распространения отличается от гормонпозитивных опухолей: ТНРМЖ чаще метастазирует в головной мозг и легкие и реже – в кости. Крупное ретроспективное обсервационное исследование женщин с раком молочной железы I-III стадий, проведенное Lin, Vanderplas, Hughes, et al., показало, что у женщин с ТНРМЖ общая выживаемость хуже, чем у пациенток с положительным рецепторным и отрицательным HER2-статусом (HR 2,72, p <0,00001). Наиболее выраженной разница была в первые 2 года, HR для общей выживаемости был 8,30.
При ТНРМЖ высок риск отдалённого рецидивирования, преимущественно в первые 2 года после постановки диагноза. При прогрессировании должна быть проведена биопсия метастазов для оценки рецепторного и HER2-статуса. Ретроспективный анализ (Dent, Trudeau, Pritchard et al.; Lin, Vanderplas, Hughes, et al.) показал, что 8% опухолей, которые сначала были негативными по эстрогеновым рецепторам, оказались при оценке рецепторного статуса метастазов ER-позитивными. Статистического расхождения в HER2-рецепторном статусе не наблюдалось.
Выбор начальной системной химиотерапии индивидуален и основывается на размере опухоли, скорости прогрессии, общем состоянии пациентки, ранее применённой химиотерапии и предпочтений пациентки. Гайдлайны рекомендуют таксаны или антрациклины в качестве химиотерапии первой линии для метастатического ТНРМЖ. Предпочтительный таксан – еженедельный паклитаксел (80 мг/м²) в режиме монотерапии, если нет висцерального криза. Комбинированные схемы показывают более высокий уровень ответа, но не приводят к существенным улучшениям в выживаемости. В случаях, когда уже было получено лечение антрациклинами в комбинации с таксанами или без них (в режиме адъюванта или неоадъюванта), карбоплатин показывает сравнимую с доцетакселом эффективность и лучше переносится. На схему препаратов платины в настоящее время переходят, когда ни одно из существующих исследований не применимо к клиническому случаю и только при условии, что ранее они не назначались.
Тем не менее химиотерапия, основанная на платине, потенциально эффективнее, чем бесплатиновые режимы. Ретроспективное когортное исследование (Zhang, Fan, Xie, et al.) показало, что выживаемость без прогрессирования пациентов на платиносодержащей химиотерапии больше, чем у пациентов, получавших первой линией химиотерапию без препаратов платины (7,8 месяцев против 4,9 месяцев, p<0,001). При этом разницы в общей выживаемости не наблюдалось.
Никаких улучшений в выживаемости без прогрессирования или в безрецидивной выживаемости не было показано в проспективном исследовании TNT (Tutt, Ellis, Kilburn, et al.), в котором сравнивались карбоплатин и доцетаксел в терапии метастатического или рецидивного местно-распространенного рака. Исследование TNT рандомизировало 376 пациенток с метастатическим ТНРМЖ или с BRCA1/2 мутацией в группу карбоплатина (площадь под кривой 6 каждые 3 недели) или доцетаксела (100 мг/м2 каждые 3 недели) длительностью 6-8 циклов или до прогрессирования. Предварительные результаты представили на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Диего в 2014 году: отсутствие статистической разницы в выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости в группе ТНРМЖ (3,1 месяца против 4,5 месяца и 12,4 месяца против 12,3 месяца соответственно). Частота объективного ответа также была значимо выше (68,0% против 33,3%, p=0,03).
Основой системной терапии остается цитотоксическая химиотерапия, хотя исследования открывают использование других классов препаратов, включая ингибиторы чекпоинтов, агенты, нацеленные на сигнальные пути рецепторов андрогенов и комплексы «антитело-лекарственный препарат».
Ингибиторы PARP эффективны у пациентов с мутацией BRCA 1/2, и до сих пор они являются единственным таргетным препаратом для ТНРМЖ. Олапариб утвержден для терапии предлеченного метастатического ТНРМЖ с герминальной мутацией, но не с соматической мутацией или низкой экспрессий BRCA. В последнем исследовании олапариб (300 мг 2 раза в сутки) в сравнении с терапией выбора – монохимиотерапией¬ – у пациенток с ТН РМЖ (около 50% имели подтвержденную BRCA-мутацию) показал улучшение безрецидивной выживаемости: 7,0 месяцев против 4,2 месяцев (HR 0,58; 95% доверительный интервал, 0,43-0,80).
Дальнейшие исследования в области молекулярной биологии ТНРМЖ позволят установить драйверные мутации, и применение таргетной терапии станет более доступным. Весьма многообещающими выглядят некоторые исследуемые варианты терапии, включая ингибиторы PARP, ингибиторы сигнальных путей андрогеновых рецепторов и иммунотерапию. Принимая во внимание эти новые разработки, можно надеяться, что для пациенток с ТНРМЖ появятся более эффективные схемы лечения, что приведет к лучшим исходам.
Материал подготовила: *id23621334
Источники:
1. J. M. Labart, R. Lester, E. Powell, M. Seal, and J. McCarthy. Advances in the systemic treatment of triple-negative breast cancer. Curr Oncol. 2018 Jun:S142-S150
2. Lin, Vanderplas, Hughes, et al. Clinicopathologic features patterns of recurrence and survival among women with triple negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network. Cancer 2012;118:5463-72
3. Dent, Trudeau, Pritchard et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007;13:4429-34
4. Zhang, Fan, Xie, et al. Chemotherapy of metastatic triple negative breast cancer: experience of using platinum-based chemotherapy. Oncotarget 2015;6:43135-43
5. Tutt, Ellis, Kilburn, et al. The TNT trial: a randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA 1/2 breast cancer (CRUK/07/12) abstract S3-01. Cancer Res 2015;75(suppl):.